 |
 |
|
 |
||
   |
|
|
   |
 |
|
Эндокринология
Глава 6. Болезни аденогипофиза
Х. Карлсон
А. Классификация, структура и функции
1. Семейство СТГ. К нему относятся СТГ и пролактин, а также гормон, образующийся в плаценте, — плацентарный лактоген. Все эти гормоны состоят из одной негликозилированной полипептидной цепи и характеризуются значительным сходством первичной структуры.
а. СТГ синтезируется в соматотропных клетках, имеет молекулярную массу 22 000 и содержит 191 аминокислоту. Физиологические эффекты СТГ принято разделять на прямые и непрямые. Прямые эффекты СТГ: стимуляция синтеза и секреции ИФР в печени и других органах и тканях, стимуляция липолиза в жировой ткани и стимуляция продукции глюкозы в печени. Непрямые эффекты СТГ — это его рост-стимулирующее и анаболическое действие. Эти эффекты опосредуются ИФР-I. Основным источником ИФР-I является печень. ИФР-I стимулирует рост кости, хряща и мягких тканей. Непрямые эффекты СТГ подавляются глюкокортикоидами.
б. Пролактин синтезируется в лактотропных клетках, имеет молекулярную массу 22 500 и содержит 198 аминокислот. Главная мишень пролактина — молочные железы. Пролактин стимулирует рост молочных желез во время беременности и лактацию после родов. Во время беременности лактогенный эффект пролактина блокируется эстрогенами и прогестероном. Рецепторы пролактина обнаружены в гипоталамусе, печени, яичках, яичниках, но действие пролактина на эти органы изучено недостаточно. Гиперпролактинемия угнетает гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему и является частой причиной бесплодия у женщин. Недавно показали, что рецепторы пролактина присутствуют на T-лимфоцитах и что пролактин влияет на иммунные реакции.
2. Семейство гликопротеидных гормонов включает аденогипофизарные гормоны ЛГ, ФСГ и ТТГ, а также плацентарный гормон ХГ. Эти гормоны состоят из двух сильно гликозилированных полипептидных цепей (субъединиц) — альфа и бета. У всех гормонов субъединицы альфа идентичны: они включают по 92 аминокислоты, расположенных в одинаковой последовательности. Напротив, последовательности аминокислот в субъединицах бета различаются. Именно эти различия определяют специфичность действия гликопротеидных гормонов на ткани-мишени. Молекулярная масса ЛГ, ФСГ, ТТГ и ХГ неодинакова и зависит в первую очередь от количества углеводных остатков.
а. ЛГ и ФСГ синтезируются в гонадотропных клетках. У обоих гормонов субъединица бета включает 115 аминокислот, а молекулярная масса составляет соответственно 29 400 и 32 600. ЛГ и ФСГ регулируют синтез и секрецию половых гормонов и гаметогенез.
1) В яичниках ЛГ стимулирует овуляцию и секрецию прогестерона. Рецепторы ЛГ и ХГ присутствуют на клетках внешней оболочки и гранулярного слоя фолликулов и на интерстициальных клетках. ФСГ стимулирует секрецию эстрогенов, рост и созревание фолликулов. Рецепторы ФСГ имеются только на клетках гранулярного слоя.
2) В яичках ЛГ стимулирует секрецию тестостерона. Рецепторы ЛГ и ХГ присутствуют только на клетках Лейдига. ФСГ не влияет на синтез андрогенов, но необходим для сперматогенеза. Рецепторы ФСГ обнаружены только на клетках Сертоли.
б. ТТГ синтезируется в тиреотропных клетках, имеет молекулярную массу 30 500; субъединица бета включает 112 аминокислот. Основная роль ТТГ — стимуляция синтеза тиреоидных гормонов. ТТГ контролирует почти все этапы синтеза, в том числе — присоединение неорганического йода к тиреоглобулину и образование T3 и T4 из моно- и дийодтирозина.
3. Семейство производных проопиомеланокортина. Кортикотропные клетки аденогипофиза секретируют несколько гормонов: АКТГ, альфа- и бета-МСГ, бета- и гамма-липотропины, а также эндорфины. Все эти гормоны содержат гептапептид Мет-Глу-Гис-Фен-Арг-Трп-Гли и образуются из крупной молекулы-предшественника — проопиомеланокортина (молекулярная масса 31 000).
а. АКТГ имеет молекулярную массу 4500 и содержит 39 аминокислот. АКТГ стимулирует синтез гормонов в коре надпочечников, в первую очередь — синтез глюкокортикоидов в пучковой и сетчатой зонах. Выброс АКТГ из кортикотропных клеток или введение большой дозы АКТГ может вызвать кратковременный подъем уровня альдостерона. Еще один эффект АКТГ — стимуляция синтеза меланина в меланоцитах. По-видимому, это служит причиной гиперпигментации при синдроме Нельсона и первичной надпочечниковой недостаточности.
б. Функции других производных проопиомеланокортина изучены хуже. Установлено, что альфа-МСГ стимулирует синтез меланина в меланоцитах, а гамма-МСГ — синтез альдостерона в коре надпочечников. В опытах на культурах клеток коры надпочечников показали, что бета-липотропин стимулирует синтез кортикостероидов, причем эффект бета-липотропина опосредуется рецепторами АКТГ.
Б. Регуляция секреции гормонов аденогипофиза
1. Система обратной связи. ТТГ, АКТГ и оба гонадотропных гормона — ЛГ и ФСГ — стимулируют секрецию гормонов в эндокринных железах-мишенях. В свою очередь, гормоны желез-мишеней подавляют секрецию соответствующих аденогипофизарных гормонов. Например, повышение уровня кортизола в крови тормозит секрецию АКТГ. Такие же связи существуют между тиреоидными гормонами и ТТГ, между половыми и гонадотропными гормонами. Гормоны, подавляющие секрецию СТГ и пролактина, пока не обнаружены, хотя недавно было установлено, что ИФР-I тормозит секрецию СТГ.
2. Либерины и статины. Секреторная активность клеток аденогипофиза зависит не только от уровня гормонов эндокринных желез-мишеней. Важнейшую роль в регуляции секреции аденогипофизарных гормонов играет гипоталамус. В ядрах гипоталамуса образуются пептидные гормоны — либерины и статины, поступающие в воротную систему гипофиза:
а. Тиролиберин стимулирует секрецию ТТГ и пролактина.
б. Гонадолиберин стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ.
в. Кортиколиберин стимулирует секрецию АКТГ, МСГ и бета-липотропина.
г. Соматолиберин стимулирует секрецию СТГ.
д. Соматостатин подавляет секрецию СТГ и, в меньшей степени, ТТГ.
е. Дофамин подавляет секрецию пролактина и, по-видимому, является главным физиологическим регулятором секреции этого гормона.
3. Гормоны периферических эндокринных желез могут подавлять не только секрецию соответствующих тропных гормонов аденогипофиза, но и секрецию либеринов гипоталамуса. Например, эстрогены подавляют как секрецию ЛГ и ФСГ, так и секрецию гонадолиберина.
А. Этиология, патогенез и клиническая картина. Гипопитуитаризм может быть вызван заболеванием самого гипофиза или гипоталамуса (см. табл. 6.1). В обоих случаях снижение секреции гормонов аденогипофиза приводит к системным заболеваниям. Недостаток гормонов, действующих на периферические эндокринные железы, вызывает их гипофункцию. Так, дефицит ТТГ является причиной вторичного гипотиреоза, дефицит ЛГ и ФСГ приводит к вторичному гипогонадизму, дефицит АКТГ — к вторичной надпочечниковой недостаточности и гипопигментации. Дефицит пролактина проявляется нарушением лактации, а дефицит СТГ — задержкой роста и гипогликемией голодания у детей, низкорослостью и морщинами на лице у взрослых.
Б. Принципы лабораторной диагностики. Главное следствие гипопитуитаризма — это вторичная гипофункция периферических эндокринных желез. Поэтому диагностика гипопитуитаризма и дифференциальная диагностика первичной и вторичной гипофункции периферических эндокринных желез должна быть основана на одновременном определении уровней гормонов аденогипофиза и гормонов желез-мишеней. Критерий диагноза вторичной гипофункции коры надпочечников, щитовидной железы и половых желез: низкий уровень гормонов железы-мишени на фоне низкого уровня соответствующего тропного гормона аденогипофиза. Например, низкий уровень ЛГ и ФСГ в сочетании с низким уровнем тестостерона или эстрогенов у больных с клиническими проявлениями гипогонадизма говорит о том, что это вторичный, а не первичный гипогонадизм. При оценке уровней аденогипофизарных гормонов нужно учитывать два обстоятельства:
1. Базальные концентрации этих гормонов в норме низкие, поэтому для их измерения следует использовать высокочувствительные методы РИА или ИФА.
2. Секреция всех аденогипофизарных гормонов характеризуется суточной периодичностью. Как правило, в дневные часы уровень гормонов низкий, а в ночные часы возрастает.
Наиболее информативны стимуляционные пробы. Они позволяют оценить сохранность гипоталамо-гипофизарной системы, резерв аденогипофизарных гормонов и отличить первичную гипофункцию эндокринных желез-мишеней от вторичной. Эти пробы используют также в дифференциальной диагностике гипопитуитаризма гипоталамического и гипофизарного происхождения.
В. Стимуляционные пробы. Методики этих проб кратко описаны в табл. 6.2 и детально — в приложении А.
1. Оценка секреции СТГ. Применяют гипогликемическую пробу с инсулином, пробу с аргинином либо пробу с леводофой (в сочетании с пропранололом или без него). Инсулин, аргинин и леводофа стимулируют секрецию соматолиберина и подавляют секрецию соматостатина, поэтому в норме после воздействия этих веществ уровень СТГ в сыворотке возрастает как минимум до 10 нг/мл. При оценке результатов следует учитывать, что у взрослых уровень СТГ повышается во время сна, после еды, при стрессе и физических нагрузках. При гипотиреозе и ожирении реакция на инсулин, аргинин и леводофу обычно снижена. У здоровых мужчин и детей препубертатного возраста прирост уровня СТГ после стимуляции часто бывает незначительным; в таких случаях для усиления секреторной реакции за сутки перед пробой назначают конъюгированные эстрогены или диэтилстильбэстрол внутрь, 5 мг/сут в 2 приема. У 5—10% здоровых людей реакция на некоторые стимуляторы секреции СТГ отсутствует. Поэтому диагноз дефицита СТГ должен быть основан на результатах не менее чем двух разных проб.
2. Оценка секреции пролактина. Наиболее распространены проба с тиролиберином и проба с блокаторами дофаминовых рецепторов типа 2. Тиролиберин непосредственно стимулирует лактотропные клетки аденогипофиза, а блокаторы дофаминовых рецепторов типа 2 (например, метоклопрамид) подавляют действие эндогенного дофамина — основного ингибитора секреции пролактина. В норме в любой из этих проб уровень пролактина в сыворотке возрастает как минимум в два раза, причем максимальная концентрация пролактина должна быть 
12 нг/мл. У женщин реакция обычно выражена сильнее, чем у мужчин, поскольку секреция пролактина усиливается под влиянием эстрогенов. При гипопитуитаризме базальный уровень пролактина низкий и не повышается под влиянием тиролиберина и других стимулов. Напротив, при изолированных заболеваниях гипоталамуса базальный уровень пролактина высокий, поскольку отсутствует тоническое тормозящее действие дофамина на лактотропные клетки. В таких случаях реакция на тиролиберин и другие стимулы может быть нормальной или ослабленной.
3. Оценка секреции ТТГ. С этой целью также применяют пробу с тиролиберином, который непосредственно стимулирует тиреотропные клетки. У больных с изолированными нарушениями функции гипофиза (например, после гипофизэктомии) базальный уровень ТТГ в сыворотке низок, а реакция на тиролиберин отсутствует или гораздо слабее, чем в норме. Напротив, при изолированных заболеваниях гипоталамуса базальный уровень ТТГ может быть низким, нормальным или слегка повышенным. У таких больных концентрация ТТГ после введения тиролиберина повышается до уровня, свойственного здоровым людям, но это повышение запаздывает на 30—60 мин по сравнению с нормой (см. гл. 29, п. V.Б.2). Такой результат дает основание диагностировать дефицит тиролиберина. У некоторых больных наблюдается парадоксальное сочетание гипотиреоза с нормальным или повышенным уровнем иммунореактивного ТТГ. Этот феномен объясняется низкой биологической активностью ТТГ, обусловленной отсутствием эндогенного тиролиберина.
а. Проба с гонадолиберином. В/в вводят синтетический аналог гонадолиберина гонадорелин и оценивают изменение уровней ЛГ и ФСГ (см. приложение А, п. V.Б). Для больных с поражением гипофиза характерны низкие базальные уровни ЛГ и ФСГ и отсутствие реакции на гонадолиберин. При заболеваниях гипоталамуса реакция на гонадолиберин, как правило, сохранена. Иногда для выявления реакции требуется многократное предварительное введение гонадорелина (400 мкг/сут п/к в течение 5 сут).
б. Проба с кломифеном — конкурентным блокатором рецепторов эстрогенов — позволяет оценить резерв ЛГ и ФСГ. Кломифена цитрат назначают внутрь (см. приложение А, п. V.А). Женщины принимают препарат в течение 5 сут, начиная с 5-го дня менструального цикла; мужчины — в течение 1—4 нед. У здоровых взрослых кломифен блокирует тормозящее действие половых гормонов на гипоталамус и тем самым разрывает петлю отрицательной обратной связи. В результате уровни ЛГ и ФСГ повышаются. Отсутствие реакции на кломифен подтверждает дефицит ЛГ и ФСГ. Пробу с кломифеном широко применяют в исследовательских целях и лишь в отдельных случаях — в практической медицине.
5. Оценка секреции АКТГ. Ранее с этой целью использовали преимущественно косвенные методы, т. е. измеряли концентрации кортикостероидов в сыворотке или моче. Изменения уровня кортизола в сыворотке и уровней свободного кортизола и 17-ГКС в моче обычно соответствуют изменениям уровня АКТГ в плазме. В последнее время пользуются прямым методом определения уровня АКТГ в плазме (РИА или ИФА).
а. Для дифференциальной диагностики первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности определяют уровень АКТГ в плазме в 8:00—10:00 (в это время он самый высокий) и уровень кортизола в сыворотке. При первичной надпочечниковой недостаточности уровень кортизола снижен, а уровень АКТГ повышен; при вторичной надпочечниковой недостаточности уровень АКТГ снижен или на нижней границе нормы.
б. Для выявления хронического дефицита АКТГ, а также для оценки резерва АКТГ и сохранности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы используют стимуляционные пробы.
1) Гипогликемическая проба с инсулином. Инсулин снижает уровень глюкозы в крови. Нейроны гипоталамуса реагируют на гипогликемию выбросом кортиколиберина. Кортиколиберин стимулирует выброс АКТГ из кортикотропных клеток аденогипофиза. В свою очередь, АКТГ усиливает секрецию кортизола в коре надпочечников. В норме после введения инсулина концентрация кортизола в сыворотке > 18 мкг%, а прирост концентрации кортизола 8 мкг%. Сниженная секреторная реакция заставляет заподозрить первичную или вторичную надпочечниковую недостаточность.
2) Короткая проба с метирапоном. Метирапон ингибирует 11бета-гидроксилазу, катализирующую превращение 11-дезоксикортизола в кортизол. Снижение уровня кортизола в плазме вызывает выброс АКТГ из кортикотропных клеток и накопление 11-дезоксикортизола в сыворотке. Метирапон дают внутрь в 24:00 — 2 г при весе < 70 кг; 2,5 г при весе 70—90 кг; 3 г при весе > 90 кг. Чтобы предупредить тошноту и рвоту, метирапон принимают с едой. В 8:00 измеряют уровень 11-дезоксикортизола в сыворотке. В норме концентрация 11-дезоксикортизола после приема метирапона > 7,5 мкг%. Если концентрация 11-дезоксикортизола не повысилась до указанного уровня, измеряют содержание кортизола в той же пробе сыворотки, чтобы оценить степень ингибирования 11бета-гидроксилазы. Уровень кортизола < 5 мкг% свидетельствует о нарушении секреции АКТГ. Уровень кортизола > 5 мкг% свидетельствует о недостаточном ингибировании 11бета-гидроксилазы, например из-за плохого всасывания метирапона. В этом случае нужно повторить пробу с большей дозой препарата или провести гипогликемическую пробу с инсулином.
в. Короткую пробу с АКТГ применяют для выявления и дифференциальной диагностики надпочечниковой недостаточности. Используют синтетический аналог АКТГ тетракозактид. Вводят 0,25 мг препарата в/в или в/м; через 30 и 60 мин измеряют уровень кортизола в сыворотке. В норме максимальный уровень кортизола через 60 мин после введения тетракозактида > 18 мкг%. При первичной надпочечниковой недостаточности секреторная реакция всегда отсутствует или снижена. У большинства больных с вторичной надпочечниковой недостаточностью реакция также отсутствует или снижена (вследствие атрофии коры надпочечников), но иногда бывает нормальной. Таким образом, короткая проба с АКТГ позволяет обнаружить хронический дефицит АКТГ, но для выявления острого дефицита АКТГ она непригодна, так как для развития атрофии надпочечников требуется несколько недель. Результаты пробы с АКТГ хорошо коррелируют с результатами гипогликемической пробы, но проба с АКТГ гораздо проще.
6. Показания к назначению стимуляционных проб:
а. Диагностика скрытых гипофизарных и гипоталамических нарушений.
б. Диагностика дефицита СТГ и пролактина.
в. Подтверждение диагноза гипопитуитаризма у взрослых (критерий — уменьшение резерва СТГ и пролактина).
г. Определение показаний к заместительной терапии соматропином у детей с задержкой роста.
д. Определение показаний к назначению соматропина низкорослым взрослым больным с незакрытыми эпифизарными зонами роста.
е. В перспективе — определение показаний к лечению гипопитуитаризма гипоталамического происхождения гонадолиберином и соматолиберином.
ж. Стимуляционные пробы не имеет смысла применять только для дифференциального диагноза гипоталамических и гипофизарных нарушений, поскольку лечение в обоих случаях одинаково.
1. Заместительная терапия гормонами желез-мишеней — основной метод лечения гипопитуитаризма (см. табл. 6.3). Почти всегда приходится назначать глюкокортикоиды.
2. Заместительную терапию гормонами аденогипофиза проводят в следующих случаях:
а. Детям с задержкой роста, обусловленной дефицитом СТГ, а также низкорослым взрослым больным с дефицитом СТГ и незакрытыми эпифизарными зонами роста назначают соматропин (см. гл. 9, п. II.В).
б. Больным с бесплодием, обусловленным дефицитом ЛГ и ФСГ, желающим иметь детей, для стимуляции гаметогенеза назначают гонадотропные гормоны. Используют человеческий ХГ (как заменитель ЛГ) и урофоллитропин или менотропин (как заменители ФСГ).
3. Внимание: при назначении заместительной терапии гормонами желез-мишеней ориентируются в первую очередь на клиническую картину и уровни этих гормонов (кортизола, T4, тестостерона), а не на результаты стимуляционных проб. Напротив, перед назначением соматропина низкорослым больным или гонадотропных гормонов больным с бесплодием обязательно оценивают секрецию гормонов аденогипофиза.
4. Больные гипопитуитаризмом должны носить опознавательный браслет или карточку с описанием своего заболевания. Больные с надпочечниковой недостаточностью и их родственники должны уметь вовремя принять или дать добавочную дозу глюкокортикоидов в случае тяжелой болезни или травмы.
а. На долю опухолей аденогипофиза приходится примерно 10% всех внутричерепных новообразований. Наиболее часто (в 80% случаев) встречаются доброкачественные опухоли — аденомы. Первая классификация аденом была основана на данных гистологических исследований (окрашивании гематоксилином и эозином). Сейчас от этой классификации отказались, поскольку она не дает никакой информации о том, какие гормоны синтезируют и секретируют опухолевые клетки. Разрабатывается новая номенклатура опухолей гипофиза, базирующаяся на данных иммуноцитохимии, электронной микроскопии, молекулярно-генетических исследований и исследований in vitro. Тем не менее некоторые гормонально-неактивные аденомы продолжают называть хромофобными.
б. Пролактиномы — самые частые новообразования гипофиза. Несколько реже встречаются гормонально-неактивные аденомы (см. табл. 6.4).
в. Хромофобные аденомы нередко секретируют пролактин, СТГ, ТТГ или ЛГ и ФСГ. Многие опухоли, развивающиеся бессимптомно (без признаков гиперсекреции какого-либо аденогипофизарного гормона), на самом деле содержат или секретируют небольшие количества гонадотропных гормонов или их альфа- и бета-субъединиц.
2. Клиническая картина. Как гормонально-активные, так и гормонально-неактивные опухоли, в зависимости от своей локализации, могут проявляться симптомами, характерными для объемного образования головного мозга: головными болями, нарушениями зрения (обычно битемпоральной гемианопсией вследствие сдавления зрительного перекреста), параличом глазодвигательных мышц, гидроцефалией, судорогами и истечением СМЖ из носа. Эти симптомы встречаются при крупных интраселлярных опухолях (макроаденомы, диаметр > 1 см) и экстраселлярных опухолях чаще, чем при мелких интраселлярных опухолях (микроаденомы, диаметр < 1 см). Крупные опухоли, разрушающие соседние структуры мозга, нередко служат причиной гипопитуитаризма и несахарного диабета. У 15—20% больных происходят спонтанные кровоизлияния в опухоль. В 2/3 случаев кровоизлияния клинически не проявляются, а в 1/3 случаев приводят к неврологическим нарушениям. Симптомы таких кровоизлияний: головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения, паралич глазодвигательных мышц, оглушенность, кома. В тяжелых случаях требуются эвакуация гематомы, инфузионная терапия и заместительная терапия глюкокортикоидами.
Б. Инструментальная диагностика
1. КТ и МРТ — методы выбора для выявления и определения размеров аденом. Оба метода с равной эффективностью используются в диагностике микроаденом. МРТ предпочтительна для выяснения взаимоотношений опухоли со зрительным перекрестом и соседними структурами мозга и черепа. Внимание: даже если томограмма нормальная, нельзя исключить микроаденому.
2. Инвазивные методы — пневмоэнцефалографию и ангиографию сонных артерий — в последнее время используют редко.
1. Цель лечения — нормализовать уровень аденогипофизарных гормонов (если опухоль гормонально-активная) и устранить внутричерепное объемное образование. Большинству больных преклонного возраста и больных в терминальной стадии заболевания показано только наблюдение и заместительная терапия гормонами желез-мишеней (если опухоль вызвала гипопитуитаризм или несахарный диабет). Показания и противопоказания к применению разных методов лечения перечислены в табл. 6.5.
2. Хирургическое вмешательство показано при тяжелых осложнениях (например, при нарушениях полей зрения) или при необходимости немедленно устранить гиперсекрецию гормонов. Больного предупреждают, что при операции могут быть повреждены соседние структуры мозга и что иногда после операции развивается гипопитуитаризм.
3. Лучевая терапия. В Центральной больнице штата Массачусетс в Бостоне применяют облучение фотонами высоких энергий (источник — 60Co или линейный ускоритель) и тяжелыми частицами — протонами, а в Университете Беркли (Калифорния) — облучение альфа-частицами. Эффект облучения наступает медленнее, чем эффект хирургического вмешательства. Первые признаки улучшения появляются через 6—24 мес; на протяжении последующих 2—5 лет состояние больных прогрессивно улучшается. Через 10—20 лет у 50% облученных развивается гипопитуитаризм.
4. Медикаментозное лечение. Для лечения пролактином в последнее время все чаще применяют стимуляторы дофаминовых рецепторов — бромокриптин и лизурид. Их назначают отдельно или в сочетании с другими методами лечения (см. гл. 6, п. V.В). Эти препараты снижают уровень пролактина в сыворотке и во многих случаях вызывают быструю регрессию пролактином. С помощью бромокриптина иногда удается добиться регрессии гормонально-неактивных и СТГ-секретирующих опухолей. Бромокриптин подавляет секрецию СТГ у некоторых больных акромегалией. Синтетический аналог соматостатина — октреотид — с успехом применяют для подавления секреции СТГ и ТТГ у больных с аденомами; нередко октреотид вызывает частичную регрессию опухолей. Для лечения ЛГ- или ФСГ-секретирующих опухолей из гонадотропных клеток пытаются использовать синтетические аналоги гонадолиберина. Эти препараты подавляют секрецию ЛГ и ФСГ в нормальных гонадотропных клетках. Механизм действия аналогов гонадолиберина подробно описан в гл. 50, п. IV.Г.2.а. Результаты лечения аналогами гонадолиберина противоречивы: в одних случаях эти препараты подавляют, а в других случаях усиливают секрецию ЛГ и ФСГ опухолевыми клетками.
5. Предоперационное обследование. Перед операцией на гипоталамусе или гипофизе не рекомендуется проводить стимуляционные пробы, утомляющие больного. Необходимо определить свободный T4 или расчетный свободный T4 (поскольку тяжелый нелеченный гипотиреоз повышает риск осложнений общей анестезии) и уровни ИФР-I и пролактина (для выявления скрытой гиперсекреции СТГ и пролактина). Резерв АКТГ в предоперационном периоде обычно не оценивают и ограничиваются назначением дополнительных количеств глюкокортикоидов, особенно на время диагностических процедур, сопровождающихся стрессом.
6. Послеоперационное обследование. После хирургического вмешательства, лучевой терапии или курса медикаментозного лечения оценивают необходимость заместительной гормональной терапии. Для этого определяют содержание тестостерона (у мужчин) и свободного T4 и исследуют состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с помощью гипогликемической пробы с инсулином или проб с метирапоном. Регулярные менструации у женщин детородного возраста обычно свидетельствуют о нормальной секреции эстрогенов; детальное обследование показано только женщинам, страдающим бесплодием. Детям проводят стимуляционные пробы для оценки секреции СТГ (см. табл. 9.1 и табл. 9.2). У всех больных обязательно определяют базальный уровень пролактина (для выявления рецидива пролактиномы).
7. Диспансерное наблюдение. На протяжении первого года больных наблюдают каждые 3—4 мес, впоследствии — каждые 6—12 мес. Каждый раз обращают особое внимание на жалобы и на симптомы дефицита или избытка гормонов. Тестостерон (у мужчин) и свободный T4 определяют каждые 1—2 года; резерв АКТГ — каждые 2—3 года. Через 6 мес после начала лечения повторно проводят КТ или МРТ (для выявления морфологических изменений); впоследствии повторяют исследование каждые 1—3 года.
А. Этиология и патогенез. Заболевание обусловлено избытком СТГ. Почти у всех больных обнаруживаются СТГ-секретирующие аденомы гипофиза, происходящие из соматотропных клеток. В большинстве случаев причиной опухолевой трансформации этих клеток являются активирующие мутации гена белка Gsальфа. Мутантный белок Gsальфа непрерывно стимулирует аденилатциклазу, что приводит к усилению пролиферации соматотропных клеток и к усилению продукции СТГ. В единичных случаях гиперсекреция СТГ бывает вызвана гиперплазией гипофиза или избыточной секрецией соматолиберина.
Б. Клиническая картина. Гиперсекреция СТГ у взрослых вызывает акромегалию; гиперсекреция СТГ у детей обычно приводит к гигантизму, а гиперсекреция СТГ на поздних стадиях полового развития (до закрытия эпифизарных зон роста) — к высокорослости.
1. Главные признаки акромегалии
а. Огрубление черт лица (увеличение надбровных дуг, скуловых костей, разрастание мягких тканей).
б. Непропорциональное увеличение размеров кистей и стоп.
а. Чрезмерная потливость; обусловлена увеличением потовых желез и усилением обмена веществ.
б. Синдром запястного канала; обусловлен сдавлением срединного нерва гипертрофированной фиброзно-хрящевой тканью лучезапястного сустава.
в. Деформирующий остеоартроз; особенно выражен в крупных суставах, развивается вторично вследствие разрастания костной ткани и деформаций суставов (под действием веса).
г. Артериальная гипертония; по-видимому, обусловлена задержкой натрия почками под влиянием СТГ.
д. Нарушение толерантности к углеводам или инсулинонезависимый сахарный диабет; вызваны контринсулярным действием СТГ.
е. Гиперкальциурия; по-видимому, обусловлена стимулирующим действием СТГ на продукцию 1,25(OH)2D3.
ж. Галакторея; обусловлена либо собственной лактогенной активностью СТГ, либо смешанной аденомой, секретирующей не только СТГ, но и пролактин.
з. Апноэ во сне; может быть вызвано как обструкцией дыхательных путей, так и угнетением дыхательного центра.
и. Головная боль; обусловлена повышением ВЧД.
3. Причины повышенной смертности при акромегалии: поражения сосудов головного мозга, болезни сердца и легких. Кроме того, при акромегалии повышен риск полипоза и рака толстой кишки.
В. Диагностика. Характерный внешний вид и анамнез позволяют сразу заподозрить акромегалию. Для подтверждения диагноза проводят следующие лабораторные исследования:
1. Определяют базальный уровень СТГ в сыворотке в разные дни (дважды или трижды), чтобы исключить случайные колебания уровня СТГ.
2. Проба с глюкозой. Это самая надежная подтверждающая проба. Больному дают выпить раствор, содержащий 50—100 г глюкозы, и через 60—90 мин определяют уровень СТГ. В норме концентрация СТГ падает до очень низкого уровня (< 2 нг/мл) или вообще не определяется. Почти у всех больных акромегалией уровень СТГ после приема глюкозы не снижается или даже повышается.
3. Определяют уровень ИФР-I в сыворотке. При акромегалии уровень ИФР-I всегда повышен (если нет тяжелых сопутствующих заболеваний).
4. Обязательно определяют базальный уровень пролактина, поскольку почти у 40% больных имеются смешанные аденомы, секретирующие как СТГ, так и пролактин.
5. Когда диагноз акромегалии подтвержден, проводят КТ и МРТ области турецкого седла для выявления новообразования и исследование полей зрения. Акромегалия может быть вызвана не только аденомой гипофиза, но и другими опухолями гипофиза и гипоталамуса, а также функциональными нарушениями гипоталамо-гипофизарной системы.
1. Лучевая терапия и хирургическое вмешательство дают одинаковые отдаленные результаты: примерно у 50—60% больных уровень СТГ становится ниже 5 нг/мл, содержание ИФР-I в сыворотке нормализуется. Преимущество хирургического вмешательства состоит в том, что уровень СТГ снижается сразу после операции. Если базальный уровень СТГ до лечения превышает 50 нг/мл, то после лучевой терапии часто сохраняется остаточная гиперсекреция СТГ. Таким образом, методом выбора для больных с базальным уровнем СТГ > 50 нг/мл является операция. При выборе лечения учитывают супра- или параселлярное распространение процесса и наличие нарушений зрения (см. табл. 6.5).
2. Для лечения акромегалии предлагалось множество лекарственных средств, но в настоящее время используют только бромокриптин (длительный ежедневный прием внутрь) и октреотид (п/к инъекции).
а. С помощью бромокриптина удается существенно снизить уровень СТГ лишь у 10—40% больных. К сожалению, лабораторные исследования не позволяют предсказать, у кого из больных лечение бромокриптином будет успешным. СТГ-секретирующие опухоли хуже поддаются лечению бромокриптином, чем пролактиномы. Поэтому бромокриптин используют главным образом как дополнительное средство после хирургического вмешательства или лучевой терапии. Побочные эффекты бромокриптина — тошноту, рвоту и ортостатическую гипотонию — можно свести к минимуму, принимая препарат дробными дозами во время еды. Суточную дозу увеличивают постепенно: на 2,5 мг каждые 3—4 сут до 15—30 мг/сут. Дальнейшее увеличение суточной дозы (до 50—75 мг/сут) лишь в редких случаях повышает эффективность лечения.
б. Октреотид гораздо более эффективен, чем бромокриптин. Однако из-за необходимости ежедневных п/к инъекций этот препарат используют реже. Обычно начинают с дозы 50 мкг 3 раза в сутки, увеличивая ее при необходимости до максимальной — 200 мкг 3 раза в сутки. Побочные эффекты октреотида: кишечные колики, жидкий стул, нарушение толерантности к глюкозе, желчнокаменная болезнь. Как правило, октреотид вызывает незначительную регрессию СТГ-секретирующих аденом.
в. Критерии эффективности лечения: уровни СТГ и ИФР-I нормализуются, разрастания мягких тканей регрессируют, синдром запястного канала исчезает или снижается его тяжесть, толерантность к глюкозе восстанавливается, потливость уменьшается, физическая активность повышается. Изменения скелета и остеоартроз, как правило, сохраняются, но не прогрессируют.
3. Длительное наблюдение. Определяют уровни СТГ и ИФР-I каждые 6 мес на протяжении первых 2—3 лет, позже — 1 раз в год. С такой же периодичностью проводят КТ или МРТ, исследование полей зрения и определение уровня пролактина (если исходно он был повышен). Каждые 1—2 года измеряют свободный T4, уровень тестостерона (у мужчин) и резерв АКТГ.
А. Клиническая картина. Пролактинсекретирующие аденомы (пролактиномы) — это самые распространенные гормонально-активные опухоли гипофиза. У женщин гиперпролактинемия обычно приводит к аменорее, возможна также галакторея. Иногда сохраняются нерегулярные менструации, однако менструальный цикл либо ановуляторный, либо с укороченной лютеиновой фазой. У мужчин снижаются половое влечение и потенция или появляются признаки внутричерепного объемного образования. Галакторея нехарактерна (поскольку клетки ацинусов молочных желез у мужчин не реагируют на пролактин). Главная причина гипогонадизма у больных обоего пола: торможение секреции гонадолиберина избытком пролактина и, как следствие, снижение секреции ЛГ и ФСГ. У некоторых женщин отмечается гирсутизм и повышение уровня андрогенов, однако стимулирующее действие пролактина на продукцию надпочечниковых андрогенов пока не доказано.
1. Этиология. Гиперпролактинемия может быть обусловлена не только опухолью гипофиза, но и множеством других причин (см. табл. 6.6). Для исключения гипотиреоза, беременности и почечной недостаточности достаточно осмотра и простейших лабораторных исследований. Особое внимание обращают на лекарственный анамнез. Считается, что применение пероральных контрацептивов не увеличивает риск образования и роста пролактином.
2. КТ и МРТ проводят для дифференциальной диагностики гиперпролактинемии, обусловленной опухолями гипофиза или гипоталамуса, и гиперпролактинемии, обусловленной функциональными нарушениями гипоталамо-гипофизарной системы. С помощью КТ и МРТ можно выявить интраселлярное или экстраселлярное объемное образование.
3. Лабораторная диагностика. Рекомендуется трижды измерить уровень пролактина в сыворотке в разные дни, чтобы исключить случайные или связанные со стрессом колебания уровня гормона. Концентрация пролактина > 200 нг/мл почти всегда свидетельствует о наличии пролактиномы (в норме у мужчин уровень пролактина < 15 нг/мл, у женщин < 20 нг/мл). Уровень пролактина коррелирует с размерами опухоли, поэтому при микропролактиноме гиперпролактинемия может быть и не столь выраженной. Небольшое повышение уровня пролактина (до 30—50 нг/мл) может быть обусловлено как микропролактиномами, так и функциональными нарушениями гипоталамо-гипофизарной системы.
4. Стимуляционные пробы. Поскольку проба с подавлением секреции пролактина, которая позволила бы отличать опухолевую гиперпролактинемию от неопухолевой, до сих пор не разработана, применяют разные стимуляционные пробы. Наиболее надежна проба с тиролиберином (см. табл. 6.2). У здоровых людей в/в введение протирелина вызывает быстрое (через 15—30 мин) усиление секреции пролактина; максимальный уровень гормона не менее чем в два раза превышает базальный уровень. У больных с опухолями секреция пролактина либо вообще не усиливается, либо усиливается незначительно: концентрация гормона крайне редко увеличивается более чем в два раза. У больных с неопухолевой гиперпролактинемией реакция на тиролиберин близка к нормальной: уровень пролактина возрастает (обычно, но не всегда) не менее чем в два раза.
1. Медикаментозное лечение стимуляторами дофаминовых рецепторов — метод выбора для большинства больных с пролактиномами. Производные спорыньи (бромокриптин, лизурид и перголид) надежно подавляют секрецию пролактина, устраняют галакторею и восстанавливают функцию половых желез у большинства больных с гиперпролактинемией любой этиологии. Кроме того, бромокриптин и сходные с ним препараты вызывают регрессию пролактином у 60—80% больных (хотя обычно опухоли не исчезают полностью).Таким образом, медикаментозное лечение либо позволяет избежать хирургического вмешательства, либо делает операцию менее сложной (за счет регрессии крупных опухолей).
2. Радикальные методы. В последнее время не принято начинать лечение с хирургического вмешательства или лучевой терапии. Эффект облучения развивается постепенно и проявляется полностью только через несколько лет, поэтому лучевую терапию не назначают молодым женщинам, желающим забеременеть (именно такие женщины преобладают среди больных с пролактиномами). При микропролактиномах чаще всего производят селективную транссфеноидальную аденомэктомию, однако у 20—50% больных на протяжении 5 лет после операции опухоль рецидивирует и возобновляется гиперпролактинемия. При макропролактиномах даже кратковременное первоначальное улучшение после операции наступает всего у 10—30% больных.
3. Бромокриптин и беременность. На сегодняшний день нет данных о том, что применение бромокриптина до или во время беременности увеличивает частоту самопроизвольных абортов, мертворождений и аномалий развития плода. Если беременность установлена, бромокриптин обычно отменяют, поэтому возможно возобновление роста пролактиномы. Несмотря на то что избыток эстрогенов во время беременности вызывает гиперплазию лактотропных клеток аденогипофиза, клинически значимое усиление роста микропролактином наблюдается редко (у 3—5% больных). У беременных с макропролактиномами риск осложнений несколько выше. Если во время беременности происходит значительный рост опухоли, сопровождающийся головными болями и нарушениями зрения, прибегают к досрочному родоразрешению или возобновляют прием бромокриптина.
Таким образом, женщины с микроаденомами при желании могут забеременеть, однако они должны знать, что существует риск (хоть и небольшой) ускорения роста опухоли во время беременности. Профилактическое облучение гипофиза перед зачатием при микроаденомах не рекомендуется; при крупных опухолях оно может оказаться бесполезным. Лучевая терапия не влияет на эффективность лечения бромокриптином.
4. Лечение бромокриптином обычно начинают с низких доз: 1,25—2,5 мг/сут внутрь, перед сном, во время еды (чтобы предотвратить тошноту и ортостатическую гипотонию). Дозу увеличивают на 1,25 или 2,5 мг каждые 3—4 сут до достижения желаемой суточной дозы (обычно 5—10 мг, в 2—3 приема во время еды). Некоторым больным требуются еще большие дозы. Каждые 2—3 года прием бромокриптина прерывают и оценивают необходимость продолжения терапии. У небольшого числа больных гиперпролактинемия исчезает через несколько лет после начала лечения.
5. У женщин, не желающих иметь детей, и у мужчин методом выбора может оказаться лучевая терапия или хирургическое вмешательство (см. табл. 6.5). Снижение полового влечения и импотенция у мужчин, обусловленные гиперпролактинемией, не всегда поддаются лечению тестостероном. Для нормализации уровня пролактина могут потребоваться лекарственные средства или другие методы. Диспансерное наблюдение ведут так же, как при акромегалии (см. гл. 6, п. IV.Г.3).
VI. ТТГ-секретирующая аденома. ТТГ-секретирующие аденомы гипофиза встречаются редко; на их долю приходится менее 1% всех опухолей гипофиза. В типичных случаях развивается тиреотоксикоз на фоне нормального или повышенного уровня ТТГ. Стимуляционная проба с тиролиберином неинформативна: уровень ТТГ обычно почти не изменяется после введения протирелина. Содержание альфа-субъединиц ТТГ, ЛГ и ФСГ в сыворотке повышено и тоже практически не изменяется в ответ на тиролиберин. Примерно треть ТТГ-секретирующих опухолей продуцирует и другие гормоны, чаще всего СТГ или пролактин. Предпочтительное лечение — резекция опухоли или лучевая терапия. Иногда эффективен октреотид и в очень редких случаях — бромокриптин.
VII. АКТГ-секретирующая аденома. Небольшие (< 10 мм) АКТГ-секретирующие аденомы гипофиза — самая частая причина гипофизарного синдрома Кушинга. Избыток АКТГ вызывает двустороннюю гиперплазию коры надпочечников, поэтому характерным биохимическим признаком АКТГ-секретирующей микроаденомы является усиление секреции кортизола на фоне повышенного уровня АКТГ. Радикальный и надежный метод лечения гипофизарного синдрома Кушинга — селективная транссфеноидальная аденомэктомия. Лечение гипофизарного синдрома Кушинга путем двусторонней адреналэктомии без соответствующего лечения дисфункции гипофиза в 5—10% случаев приводит к ускорению роста аденомы и к гиперпигментации (синдром Нельсона). Причина в том, что заместительная терапия физиологическими дозами глюкокортикоидов после адреналэктомии недостаточна для подавления секреции АКТГ по принципу отрицательной обратной связи и неспособна затормозить развитие аденомы. При синдроме Нельсона аденомы нередко разрастаются экстраселлярно и с трудом поддаются хирургическому лечению. Поэтому при гипофизарном синдроме Кушинга терапия должна быть в первую очередь направлена на нормализацию функции гипофиза (а не надпочечников). В некоторых случаях при АКТГ-секретирующих аденомах эффективны бромокриптин или ципрогептадин.
VIII. Опухоли, секретирующие гонадотропные гормоны. Установлено, что около 25% гормонально-неактивных опухолей гипофиза (без признаков гиперсекреции аденогипофизарных гормонов) на самом деле синтезируют и секретируют ЛГ, ФСГ или их альфа- или бета-субъединицы. Такие опухоли к моменту выявления обычно представляют собой крупные макроаденомы. Они проявляются головными болями, нарушениями зрения и иногда — гипопитуитаризмом. У некоторых мужчин с ФСГ-секретирующими опухолями увеличиваются яички. Концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке, как правило, в пределах нормы, но могут быть и повышены. Уровень ЛГ у больных с ЛГ-секретирующими опухолями может возрастать при пробе с тиролиберином, чего не бывает у здоровых людей. Основной метод лечения — хирургический, часто требуется дополнительная лучевая терапия. Описаны единичные случаи, когда гиперсекрецию ЛГ и ФСГ удалось подавить с помощью антагонистов гонадолиберина. Это новый класс лекарственных средств, блокирующих рецепторы гонадолиберина на гонадотропных клетках. В настоящее время ведутся клинические испытания этих препаратов.
IX. Гиперплазия гипофиза. У больных с первичной недостаточностью периферических эндокринных желез (щитовидной железы, половых желез) без лечения развивается гиперсекреция соответствующих аденогипофизарных гормонов (ТТГ, ЛГ, ФСГ). Постоянная гиперсекреция этих гормонов в некоторых случаях сопровождается гиперплазией гипофиза и увеличением размеров турецкого седла при КТ и МРТ. Поэтому при подозрении на опухоль гипофиза до назначения специальных диагностических и лечебных процедур следует исключить гиперплазию гипофиза. Заместительная терапия гормонами периферических эндокринных желез (левотироксином или половыми гормонами) быстро снижает уровень аденогипофизарных гормонов; через несколько лет нормализуются и размеры турецкого седла.
X. Синдром пустого турецкого седла
А. Патогенез. Если гипофиз не заполняет турецкое седло, в оставшееся пространство проникает выступ оболочек мозга, наполненный СМЖ, и оно становится как бы продолжением субарахноидального пространства. Такое нарушение называют пустым турецким седлом. Размеры самого турецкого седла при этом синдроме часто бывают увеличены. Известно два пути возникновения синдрома:
1. В большей части случаев развивается первичный синдром пустого турецкого седла. Этот вариант синдрома обусловлен врожденным дефектом диафрагмы седла (наблюдается у 10—40% здоровых людей), открывающим доступ СМЖ в турецкое седло. Физиологические перепады давления СМЖ деформируют гипофиз и постепенно приводят к расширению турецкого седла. Внутричерепная гипертензия увеличивает риск расширения турецкого седла. Первичный синдром пустого турецкого седла наиболее часто выявляют у женщин среднего возраста, страдающих ожирением, поскольку у них давление СМЖ повышено.
2. Вторичный синдром пустого турецкого седла развивается вследствие сокращения размеров или разрушения гиперплазированного гипофиза (опухоли гипофиза) после операции или облучения, лечения бромокриптином или после кровоизлияния в опухоль гипофиза. Во всех этих случаях развитию синдрома предшествует увеличение турецкого седла, обусловленное ростом опухоли гипофиза. При вторичном синдроме пустого турецкого седла оставшаяся часть гипофиза либо функционирует нормально, либо сохраняются остаточные нарушения, связанные с исходным опухолевым процессом или его лечением.
При первичном синдроме пустого турецкого седла функция гипофиза, как правило, не нарушена. Наблюдаемое иногда снижение секреции ЛГ, ФСГ или СТГ обусловлено ожирением, а не дисфункцией гипофиза. Изредка у больных с этим вариантом синдрома наблюдается гипопитуитаризм. Причиной гипопитуитаризма считают сдавление ножки гипофиза, нарушающее транспорт либеринов из гипоталамуса в гипофиз.
Б. Диагностика. Пустое турецкое седло нередко обнаруживают случайно при КТ или МРТ, иногда — при обзорной рентгенографии черепа, проводимой для диагностики синуситов или черепно-мозговой травмы. С помощью КТ легко выявить СМЖ в полости седла; гипофиз обычно сдвинут к задней или нижней стенке седла. Эндокринологическое обследование при подозрении на первичный синдром пустого турецкого седла следует максимально ограничить. В отсутствие жалоб и симптомов, указывающих на эндокринное заболевание, достаточно определить уровни пролактина, тестостерона (у мужчин) и свободного T4. При выраженной симптоматике или наличии заболевания гипофиза в анамнезе проводят более детальное обследование.
В. Лечение. При первичном синдроме пустого турецкого седла лечение обычно не требуется; больного нужно убедить в безопасности заболевания. Изредка возникает необходимость в заместительной гормональной терапии. Напротив, при вторичном синдроме заместительная гормональная терапия необходима почти всегда. Крайне редко встречается провисание зрительного перекреста в отверстие диафрагмы турецкого седла со сдавлением зрительных нервов и возникновением нарушений полей зрения. Очень редко наблюдается истечение из носа СМЖ, которая просачивается через истонченное дно турецкого седла. Только эти два осложнения служат показаниями к хирургическому вмешательству при первичном синдроме пустого турецкого седла. При вторичном синдроме может потребоваться лечение опухоли гипофиза.
XI. Краниофарингиома. Это опухоль эмбрионального происхождения, развивающаяся из кармана Ратке. Краниофарингиомы могут оставаться нераспознанными в течение многих лет. Как правило, краниофарингиомы проявляются между 10 и 20 годами. Около 55—60% краниофарингиом — кистозные образования, 15% — солидные, 25—30% имеют смешанное строение. Опухоль возникает супраселлярно; по мере роста она сдавливает зрительный перекрест, гипоталамус и гипофиз. В результате повышается ВЧД, нарушаются зрение, психическое развитие, возникает гипопитуитаризм или частичная гипофункция аденогипофиза (например, дефицит СТГ у детей), иногда отмечается гиперпролактинемия. При обзорной рентгенографии черепа обнаруживают увеличение или истончение стенок турецкого седла; у 80% детей и 40% взрослых выявляют крупные интра- или экстраселлярные обызвествленные образования. Опухоль обычно хорошо видна при КТ и МРТ. Резекция опухоли устраняет избыточное давление на соседние структуры мозга. Лучевая терапия сдерживает рост опухоли у 70—90% больных. Хирургическое вмешательство и лучевую терапию часто сочетают. При необходимости проводят заместительную гормональную терапию (см. табл. 6.3).
Литература
1. Abboud CF. Laboratory diagnosis of hypopituitarism. Mayo Clin Proc 61:35, 1986.
2. Abboud CF, Laws ER, Jr. Diagnosis of pituitary tumors. Endocrinol Metab Clin North Am 17:241, 1988.
3. Atkinson AB. The treatment of Cushing's syndrome. Clin Endocrinol 34:507, 1991.
4. Baskin DS, Wilson CB. Surgical management of craniopharyngiomas. J Neurosurg 65:22, 1986.
5. Beckers A, et al. Thyrotropin-secreting pituitary adenomas: Report of seven cases. J Clin Endocrinol Metab 72:477, 1991.
6. Bilaniuk LT, et al. Pituitary enlargement mimicking pituitary tumor. J Neurosurg 63:39, 1985.
7. Black PM, et al. Hormone production in clinically non-functioning pituitary adenomas. J Neurosurg 66:244, 1987.
8. Black PM, et al. Incidence and management of complication of transsphenoidal operation for pituitary adenomas. Neurosurgery 20:920, 1987.
9. Brismar K. Growth hormone secretion in empty sella syndrome. J Endocrinol Invest 5:417, 1982.
10. Carpenter PC. Cushing's syndrome: Update of diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 61:49, 1986.
11. Chanson P, et al. Responses to gonadotropin releasing hormone agonist and antagonist administration in patients with gonadotroph cell adenomas. J Endocrinol Invest 17:91, 1994.
12. Ciccarelli E, et al. Long-term follow-up of "cured" prolactinoma patient after successful adenomectomy. Clin Endocrinol 32:583, 1990.
13. Daneshdoost L, et al. Recognition of gonadotroph adenomas in women. N Engl J Med 324:589, 1991.
14. Edwards OM, Clark JDA. Post-traumatic hypopituitarism. Medicine 65:281, 1986.
15. Ekblom M, et al. Pituitary function in patients with enlarged sella turcica and primary empty sella syndrome. Acta Med Scand 209:31, 1981.
16. Frohman LA. Therapeutic options in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 72:1175, 1991.
17. Gesundheit N, et al. Thyrotropin-secreting pituitary adenomas: Clinical and biochemical heterogeneity. Ann Intern Med 111:827, 1989.
18. Haviv F, et al. LHRH antagonists. Pharm Biotechnol 11:131, 1998.
19. Heseltine D, et al. Testicular enlargement and elevated serum inhibin concentrations occur in patients with pituitary macroadenomas secreting follicle stimulating hormone. Clin Endocrinol 31:411, 1989.
20. Ishikawa S, et al. Empty sella in control subjects and patients with hypopituitarism. Endocrinol Jpn 35:665, 1988.
21. Klibanski A, Zervas NT. Diagnosis and management of hormone-secreting pituitary adenomas. N Engl J Med 324:822, 1991.
22. Littley MD, et al. Hypopituitarism following external radiotherapy for pituitary tumors in adults. Q J Med 70:145, 1989.
23. Lufkin EG, et al. Combined testing of anterior pituitary gland with insulin, thyrotropin-releasing hormone, and luteinizing hormone-releasing hormone. Am J Med 75:471, 1983.
24. McNicol AM. Pituitary adenomas. Histopathology 11:995, 1987.
25. Melmed S. Acromegaly. N Engl J Med 322:966, 1990.
26. Molitch ME. Management of prolactinomas. Annu Rev Med 40:225, 1989.
27. Molitch ME, Russell EJ. The pituitary incidentaloma. Ann Intern Med 112:925, 1990.
28. Nichols DA, et al. Comparison of magnetic resonance imaging and compute tomography in the preoperative evaluation of pituitary adenomas. Neurosurgery 22:380, 1988.
29. O'Connell Y, et al. beta-lipotropin-stimulated adrenal steroid production. Steroids 61:332, 1996.
30. Oldfield EH, et al. Petrosal sinus sampling with and without corticotropin releasing hormone for the differential diagnosis of Cushing's syndrome. N Engl J Med 325:897, 1991.
31. Ostrov SG, et al. Hemorrhage within pituitary adenomas: How often associated with pituitary apoplexy syndrome? AJR 153:153, 1989.
32. Sakamoto Y, et al. Normal and abnormal pituitary glands: Gadopentetate dimeglumine-enhanced MR imaging. Radiology 178:441, 1991.
33. Sissam DA, et al. The natural history of untreated microprolactinomas. Fertil Steril 48:67, 1987.
34. Snyder PJ. Gonadotroph cell pituitary adenomas. Endocrinol Metab Clin North Am 16:755, 1987.
35. Thorner MO, et al. The anterior pituitary. In Wilson JD, Foster DW (eds) Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia: Saunders, 1992, Pp. 221.
36. Vance ML, Harris AG. Long-term treatment of 189 acromegalic patients with somatostatin analog octreotide. Arch Intern Med 151:1573, 1991.
37. Van Schaardenburg D, et al. Bromocriptine therapy for nonfunctioning pituitary adenoma. Clin Endocrinol 30:475, 1989.
38. Zimmerman RA. Imaging of intrasellar, suprasellar, and parasellar tumor Semin Roentgenol 25:174, 1990.
|
|
|
© Издательство «Практика», 2011 |